چکیده :

در مطالعه حاضر نقش نیتریک اکساید در تحمل به مرفین در موشهای صحرائی تخمدان برداری شده مورد بررسی قرار گرفت. تعداد 90 سر موش صحرائی ماده تهیه و به 10 گروه تقسیم شدند. 1- گروه کنترل(Sham) 2-  کنترل- تحمل Tol)Sham-)3-گروه اوارکتومی (OVX)4 - گروه اوارکتومی –تحمل (Tol- OVX) 6،5و 7-گروههای اوارکتومی تحت درمان با ال آرژنین(50،10 و200  Mg/kg) (Tol – LA) 8 و 9- گروههای اوارکتومی تحت درمان با ال نیم(10 و 50)         (Tol – LN). گروه های 3 تا 9 اوارکتومی شدند. 8 هفته بعد از تخمدان برداری، تحمل به مرفین در گروههای 2 و 4 تا 9  از طریق تزریق داخل صفاقی 20 میلی گرم به ازای هر کیلو گرم وزن بدن مرفین در طی 4 روز  ایجادشد. حیوانات گروه 6،5 و 7 همزمان با ایجد تولرانس 50،10 و 200 میلی گرمبه ازای هر کیلو گرم وزن بدنال آرژنین دریافت کردند. حیوانات گروه 9 ، 8 همزمان با دریافت20 میلی گرم به ازای هر کیلو گرم وزن بدن مرفین، 10 و 50 میلی گرم به ازای هر کیلو گرم وزن بدن ال نیم دریافت کردند. سنجش درد بوسیله تست صفحه داغ (Hot plate) انجام گرفت. در روز پنجم، ابتدا از حیوانات ثبت پایه گرفته شد سپس حیوانات 5میلی گرم به ازای هر کیلو گرم وزن بدن مرفیندریافت کردند و اثرات ضد دردی هر 10 دقیقه بررسی شد.

نتایج نشان داد که زمان واکنش به درد بعد از تزریق 5میلی گرم به ازای هر کیلو گرم وزن بدن مرفیننسبت به زمان پایه در گروه کنترل و اوارکتومی بالا بود اما تفاوتی در گروههای کنترل –تحمل و اورکتومی –تحمل وجود نداشت. اگرچه زمان واکنش به درد بعد از تزریق 5میلی گرم به ازای هر کیلو گرم وزن بدن مرفین در گروه کنترل از گروه اوارکتومی بالاتر بود. اما تفاوتی بین گروههای کنترل- تحمل و اوارکتومی –تحمل مشاهده نشد.

Repeated measure AVOVAنشان داد که زمانهای واکنش بعد از تزریق 5میلی گرم به ازای هر کیلو گرم وزن بدن مرفین در گروه اوارکتومی –تحمل پایین تر از هر سه گروه دریافت کننده ال آرژنین بود که نشان دهنده این مطلب است که ال آرژنین تحمل به مرفین در موش های صحرایی اوارکتومی شده را کاهش می دهد. نتایج همچنین نشان داد که زمان واکنش به درد بعد از تزریق 5میلی گرم به ازای هر کیلو گرم وزن بدن مرفین در گروه اوارکتومی- تحمل نسبت به گروههای دریافت کننده ال نیم پایین تر است. این یافته نشان می دهد که ال نیم نیز تحمل به مرفین در موشهای صحرایی تخمدان برداری شده را کاهش می دهد.

نتایج نشان می دهد که تکرار مصرف مرفین می تواند منجر به تحمل شود. اگر چه تفاوتی بین تحمل در حضور و یا عدم حضور هورمون های جنسی ماده وجود ندارد اما ال آرژنین و ال نیم تحمل به مرفین را کاهش می دهند.

کلمات کلیدی:موش صحرایی تخمدان برداری شده، نیتریک اکساید، ال آرژنین، ال نیم، تحمل.  

معرفی و بیان مسئله پژوهش

یکی از مشکلات اصلی استفاده از داروهای اوپیوئیدی از جمله مرفین ایجاد تحمل به خواص ضد دردی این داروها می باشد. با وجود انجام تحقیقات بسیار متعدد، مکانیسم دقیق تولرانس به خوبی مشخص نشده است(39) و بنابراین راه حل مناسبی هم برای مقابله با این مشکل ارائه نشده است. مطالعات متعدد میانجی های عصبی مختلفی را دراین پدیده دخیل دانسته اند. به عنوان مثالZhu            و همکارانش، Herman  و همکارانش نشان دادند که گلوتامات در این پدیده نقش مهمی دارد.

  Mallerو همکاران و Sousaو همکاران نشان دادند که  که نیتریک اکساید می تواند             در درد نقش داشته باشد. یک سری مطالعات نیز نشان دادند که نیتریک اکساید در اثر ضد دردی مرفین نقش دارد(45). مطالعات  دیگر نشان دادند که نیتریک اکساید در پدیده  تحمل                     به اوپیوئیدها می تواند نقش داشته باشد(45). اگرچه که نتایج مطالعات متعدد ضد و نقیض         می باشد. در یک مطالعه  Adamsو همکارانش نشان دادند که مهار کننده های آنزیم NOSتحمل به مرفین را کاهش می دهد(2) در حالیکه در مطالعه دیگری  Patakiو همکارا نش نشان دادند که افزایش تولید نیتریک اکساید تحمل به مرفین را کاهش می دهد(66). تداخل عمل مرفین با نیتریک اکساید در بسیاری از اعمال فیزیولوژیک دیگر نیز نشان داده شده است(40).

 مطالعات متعدد به نقش هورمونهای جنسی در سیستم عصبی مرکزی پرداخته اند. در این میان بعضی مطالعات وجود دارند که به بررسی نقش هورمونهای جنسی در اثرات ضد دردی مرفین و  تحمل              به اثرات ضد دردی مرفین پرداخته اند(35).  Powellو همکاران نشان دادند که پاسخ به اثرات ضد دردی مرفین در جنس  مذکر از جنس مونث بیشتر است(32)Holtman .و همکاران نشان دادند که تحمل به مرفین بین دو جنس تفاوت وجود دارد(35).

بحث و نتیجه گیری :

در این مطالعه زمان تاخیر در واکنش به درد بعد از تزریق 5 میلی گرم به ازای کیلوگرم وزن بدن مرفین در موشهای سالم و تخمدان برداری شده با یکدیگر مقایسه شد. سپس زمان تاخیر در واکنش به درد در موشهای سالم و تخمدان برد اری شده که در آنها نسبت به مرفین تحمل ایجاد شده بود نیز با یکدیگر مقایسه شد. در مرحله بعدی زمان تاخیر در واکنش به درد در موشهای تخمدان برداری شده که در آنها نسبت به مرفین تحمل ایجاد شده بود و همزمان با ایحاد تحمل دوزهای مختلف                ال آرژنین دریافت کرده بودند با آنهایی که ال آرژنین دریافت نکرده بودند نیز مقایسه شد. در نهایت تحمل به مرفین در موشهای تخمدان برداری شده ای که همزمان با ایجاد تحمل به مرفین ال نیم دریافت کرده بودند با موشهای تخمدان برداری شده ای که در آنها تحمل ایجاد شده بود اما ال نیم دریافت نکرده بودند مقایسه شد .

پیشنهادات:

1-    مقایسه میزان تولرانس به مرفین در موشهای سالم و سالم تحت درمان با ال آرژنین.

2-    مقایسه میزان تولرانس به مرفین در موشهای سالم و سالم تحت درمان با  ال نیم.

3-    بررسی اثر تزریق همزمان ال آرژنین و استرادیول بر تحمل به مرفین در موشهای اوارکتومی شده.

4-    

5-    Abstract

6-     In the present study the role nitric oxide in morphine tolerance in ovariectomized rats was investigated. Ninety female rats were divided into 10 groups: 1- Sham 2- Sham - Tol 3- OVX  4-OVX - Tol  5,6 and 7- Tol  - LA 10,50 and 200  8, 9- Tol - LN 10,50 Ovariectmization was carried out in the animals of 3-9 groups. Eight weeks after surgery, morphine tolerance was induced by daily injection of 20 mg/kg morphine during 4 consecutive days in animals of groups 2 and 4-9. Animals of groups 5, 6 and 7 were simultaneously treated with 10, 50 and 200mg/kg L-Arginine, respectively. The animals of groups 8 and 9 received 10 and 50 mg/kg L-NAME during tolerance induction. Hotplate test was carried out in 5^th day as a base record, then the animals received 5 mg/kg morphine and antinociceptive effect was evaluated every 10 min.

7-     The results showed that reaction times after morphine(5mg/kg) injection was higher than base time in sham and OVX groups but there was not difference in OVX Tol and  Sham Tol. However the reaction time after injection of morphine(5mg/kg) in sham group was higher than OVX group, there was not difference between Sham-Tol and OVX- Tol. Analyzing by repeated measure ANOVA showed that reaction times after last injection of 5 mg/kg morphine in tolerant group was lower than all 3 Tolerant  + L-Arginine groups. This implies that L-Arginine probably reduce tolerance to morphine in ovariectomized rats. The results also showed that reaction times after injection of 5 mg/kg morphine in tolerant group was lower than 2 Tolerant + L-NAME groups. This implies that L-NAME also reduce tolerance to morphine in ovariectomized rats.

8-     The result showed that repeated administration of morphine can lead to tolerance. However there were not difference between tolerance in the presence and absence of female gonadal hormones but both L- Arginine and L-Name can reduce tolerance to morphine.

9-      Key  word: ovariectomized-nitric oxide-L- Arginine-L-Name-tolerance